Мать воспитывала ее одна. Отец умер, когда Глэдис была еще маленькой. Уже в пять лет будущая звезда работала в театре. Особенно популярными тогда были истории из семейной жизни, в которых Мэри играла и девочек, и мальчиков. По большей части дети в тех пьесах являли собой воплощение невинности, убеждавшей грешников раскаяться, а родителей - помириться и избежать развода.
Из-за того, что ей приходилось часто выезжать на гастроли, образование Мэри получить не смогла. Но ее отличали мастерская игра и способность чувствовать настроение зрителей. Познакомившись со знаменитым режиссером Дэвидом Беласко, Мэри получила доступ в самые популярные театры Соединенных Штатов. Дэвид уговорил ее сменить фамилию на Пикфорд, что позднее сделали и все ее родственники.
Первый фильм с Мэри Пикфорд появился на экране в 1909 году. За год до этого Гриффит снял свой первый фильм, а теперь перед ним работала несомненная звезда, принесшая его картине «Ее первые бисквиты» невероятный успех. Рост Мэри был всего 154 сантиметра, но при этом ее считали несомненной красавицей.
Прежде всего, очаровывали именно ее миниатюрность и кукольное личико с роскошными вьющимися волосами. Кинематографисты в один голос отмечали естественность поведения Мэри перед камерой и то, что она не боялась предстать перед зрителями в невыгодном ракурсе. Несмотря на все это, в первых же фильмах выяснилась способность камеры полнить, и Мэри пришлось, несмотря на семнадцатилетний возраст, сбросить вес с 48 до 39 килограммов, чтобы не выглядеть старше и крупнее.
Не брезговала она и рекламой. В 1918 году она прославляла косметическую продукцию Pompeian. Через двадцать лет у нее была уже собственная косметическая марка Mary Pickford Cosmetics. Американский зритель так любил Пикфорд, что дал ей прозвища Маленькая Мэри и даже Любимица Америки. Вместе с мужем Дугласом Фэрбенксом они были первыми актерами, оставившими отпечатки рук на «Аллее славы» в Голливуде. В 1930 году она получила «Оскара» за игру в фильме «Кокетка».
Вместе с Гриффитом, Чаплином и Фэрбенксом она создала компанию United Artist, цель которой была сломать установившуюся тогда систему, по которой кинокомпании показывали фильмы только в принадлежавших им кинотеатрах. Мэри Пикфорд умерла в возрасте 87 лет, навсегда оставшись легендой. Согласно одному из слухов, перед своей смертью она направила Голливуду письмо, в котором было всего четыре слова: Show must go on.